1514년 발디비아 일행은 원주민의 저항을 받으면서도 침략을 멈추지 않고 산티아고에 들어섰다. 그후 제일 먼저 시내 중심에 교회 건립을 계획하여 1588년 이 대성당이 세워졌다.

이 대성당은 칠레 가톨릭의 총본산이기도 하다. 많은 성구에는 예수회의 사상이 짙게 배어 있다고 한다.

대성당에는 수많은 성구와 종교화가 전시되어 있지만, 이곳은 결코 과거 역사의 유물이 아니다.

독실한 가톨릭 신자가 많은 칠레에서는 지금도 사람들의 정신적 지주가 되어, 군사 독제체제하에서도 반군정 시민 그룹의 근거지가 되었으며, 성당 앞에서는 항의 집회가 열렸다고 한다.